妇科癌症患者绝经期症状该如何管理？EMAS与IGCS的立场声明

译者：李志刚

译者单位：广东省医学科学院广东省人民医院 

摘要

据估计，全世界每年约有130万例新诊断的妇科癌症病例。2018年，预计年度病例总数为宫颈569847例、宫体382069例、卵巢295414例、外阴44235例与阴道17600例。治疗包括子宫切除术，加或不加双侧输卵管卵巢切除术，放疗和化疗。这些措施可能导致卵巢功能丧失，并且，在45岁以下的妇女，导致早绝经。本立场声明的目的是，在妇科癌症妇女中，无论是否接受绝经期激素治疗（menopausal hormone therapy），对绝经期症状以及预防和治疗骨质疏松症管理，提出个体化措施。为发表声明，我们采用的方法包括文献综述和专家意见的共识。有限的数据表明，患有低级别、早期子宫内膜癌的妇女可考虑全身或局部雌激素。然而，对晚期病变患者，绝经期激素治疗可能刺激肿瘤生长，应采用非激素方法。子宫肉瘤可能是激素依赖性的，因此，应该测定雌激素和孕激素受体水平，以指导制定是否应该使用绝经期激素治疗或非激素策略。现有的有限证据表明，对非浆液性上皮性卵巢癌和生殖细胞肿瘤妇女，绝经期激素治疗，无论是全身的还是局部的，似乎与伤害无关，并且不会降低整体或无疾病生存率。在浆液性和颗粒细胞肿瘤的妇女，由于是激素依赖性以及非激素选项又被推荐作为初始治疗，全身和局部绝经期激素治疗需要谨慎。没有证据表明患有宫颈癌、阴道癌或外阴癌的妇女使用全身或局部绝经期激素疗法是禁忌的，因为并不认为这些肿瘤是激素依赖性的。

重点

据估计，全世界每年约有130万新诊断出来的妇科癌症病例。

妇科癌症妇女绝经期症状的管理和骨质疏松症的预防和治疗需要个体化，根据肿瘤类型和分期，以及妇女的年龄，使用或不使用绝经期激素治疗。

在服用抗雌激素疗法（如芳香化酶抑制剂）的妇女中，以雌激素为基础的疗法是禁忌的，建议使用非激素选项作为初始治疗。

介绍

据估计，全世界每年约有130万例新诊断的妇科癌症病例。2018年预测的年度病例总数为宫颈569847例、宫体382069例、卵巢295414例、外阴44235例和阴道17600例。根据肿瘤类型和分期，治疗包括子宫切除术，加或不加双侧输卵管卵巢切除术，放疗和化疗。这些措施可能导致卵巢功能丧失，在45岁以下的妇女中，导致绝经提前，这不仅增加了骨质疏松症的风险，也增加了心血管疾病和认知能力下降的风险。手术引发的绝经，通常立即出现血管舒张收缩症状，可能比自然绝经更为严重。自然或手术绝经后，血管舒张收缩症状可能持续很多年。其他症状，如那些与阴道外阴萎缩相关者，却是终身的。

妇科癌症生存者绝经期症状的管理，取决于年龄、肿瘤类型和分期、以及抗雌激素疗法的使用（对于被认为激素依赖性的癌症）和伴随疾病。本立场声明的目的是为绝经期症状的管理和骨质疏松症的预防和治疗提供个体化措施。

激素和非激素管理策略

在没有患癌的妇女中，针对绝经期症状和骨质疏松症采用以雌激素为基础的全身激素治疗对60岁以下或绝经后使用达10年人群，将会带了有利的风险-获益。系统的绝经期激素治疗可以口服或经皮下。那些接受子宫切除术的妇女，单纯给予雌激素。在子宫完好妇女方案中，增加孕激素和选择性雌激素受体调节剂苯卓昔芬（bazedoxifene），以防止增加子宫内膜增生和癌的风险，而这种风险发生在无拮抗的雌激素使用时。甲基异炔诺酮（Tibolone）是一种合成类固醇化合物，它本身是惰性的，但其代谢物具有雌激素、孕激素和雄激素作用。被归类为绝经期激素治疗。不同的绝经期激素治疗制剂的可及性，在世界各地各不相同。

对早期或过早绝经的妇女，建议以雌激素为基础的全身绝经期激素治疗至少用到自然绝经的平均年龄。据称，年轻女性要比年长者最初可能需要更高剂量的雌激素来缓解绝经期症状。一些年轻妇女可能会发现联合口服避孕药更容易接受。应考虑对老年妇女进行低剂量或非雌激素为基础疗法的绝经期激素治疗。由于阴道外阴萎缩而导致的症状，可以使用低剂量局部雌激素处理。没有关于在这种情况下使用奥诺米芬（ospemifene）或普拉雄酮（prasterone）的数据。

在妇科癌症后系统绝经期激素治疗的众多研究中，不同方案的疗效和安全性尚未得到检验。

尽管有关妇科癌症后使用局部阴道雌激素的数据很少，但必须记住，在目前的低剂量选项中，例如雌二醇（每周两次），吸收非常低，雌激素水平保持在绝经后范围。每年的总阴道剂量类似于一个每日剂量的系统口服治疗，即1毫克。

在服用抗雌激素疗法（如芳香化酶抑制剂）的妇女中，以雌激素为基础的疗法是禁忌的。在这里，非激素选项建议作为初始治疗。对于血管舒张收缩症状，药理学选项包括选择性血清素再摄取抑制剂和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂，氯压定（clonidine）和加巴喷丁（gabapentin）。临床医生应该意识到潜在的抗癌和辅助疗法药物之间的相互作用（例如，参见参考文献，略，译者注）。认知行为疗法也可以改善绝经期症状。至于与外阴阴道萎缩相关的问题，提供各种润滑剂和生物粘合保湿剂。外阴阴道萎缩的激光治疗是一种新方法，但需要进行更大规模的长期研究，以探讨其疗效和安全性，然后才能得出明确的结论。

预防和治疗骨质疏松症主要选择的药物是双磷酸盐、地诺单抗（denosumab）和甲状旁腺激素。由于钙和维生素D在骨代谢中起着关键作用，因此建议在骨质疏松症管理中纠正营养不足。策略必须是整体的，包括保持健康体重、饮食、锻炼和生活方式。本声明不会考虑草药补充剂和植物药（botanicals），因为缺乏关于安全性和有效性的数据。此外，某些产品可能含有雌激素活性的化合物，或与抗癌疗法相互作用。

按肿瘤类型的管理选项

子宫内膜癌

尽管大多数子宫内膜癌病例是在绝经后诊断，但可以发生在年轻妇女，如那些有林奇综合征或多囊卵巢综合征或肥胖者。大多数子宫内膜癌在早期（国际妇产科联盟（FIGO）I-II期）诊断，因此，总体预后良好，5年生存率超过85%。治疗通常涉及子宫切除术和双侧卵巢切除术。子宫内膜癌后绝经期激素治疗的研究，仅限于1997年至2003年期间，招募了1236名妇女进行的一项随机试验，平均随访35.7个月，以及小型观察性回顾性队列或病例对照研究。所有研究都是在早期疾病的妇女中进行的。随机试验没有具体说明使用哪种类型的绝经期激素疗法（雌激素单独或雌激素加孕激素）。观察性研究记录了各种制剂：全身性绝经期激素治疗与雌激素单独或结合口服或经皮孕激素，以及局部阴道雌激素。没有研究可供患有林奇综合征的妇女参考，她们患其他癌症的风险也增加。

2018年，Cochrane系统综述得出结论，没有足够的高质量证据可以帮助告知考虑子宫内膜癌治疗后绝经期激素治疗的妇女。然而，根据FIGO分期，现有证据并不表明，早期疾病者接受手术治疗后的绝经期激素疗法会有重大危害。没有关于绝经期激素治疗在更高期别子宫内膜癌中应用的信息。国家综合癌症网络（NCCN，译者注）小组指出，雌激素替代是肿瘤复发风险低患者的合理选择，但开启此类治疗应个体化，并与患者进行详细讨论。此外，如果进行辅助治疗，在开始绝经期激素治疗之前应该等待6-12个月。

建议小结

因此，有限的数据表明，患有低级别、早期子宫内膜癌的妇女，可考虑全身或局部雌激素。然而，绝经期激素治疗可能刺激患有更晚期疾病或高风险早期肿瘤的患者肿瘤生长，建议采用非激素方法管理绝经期症状。此外，没有关于林奇综合征妇女绝经期激素治疗安全性的长期数据，她们也面临其他癌症患病机会增加的风险，这些癌症的治疗可能导致过早绝经或绝经期提前。关于非典型子宫内膜增生，尽管缺乏数据，但已经接受子宫切除术的妇女考虑绝经期激素治疗并非不合理。

子宫肉瘤

间质或间充质肉瘤是罕见的肿瘤，占所有子宫癌不到5%。尽管大多数病例是在绝经后诊断的，但这些肿瘤可能发生在年轻女性。最常见的类型是低级别子宫内膜肉瘤、高级别子宫内膜肉瘤、未分化子宫肉瘤和子宫平滑肌肉瘤。由于这些肿瘤可能是激素依赖性的，应测试雌激素和孕激素受体，指导决定是否应使用绝经期激素治疗或非激素策略管理绝经期症状和骨质疏松症的预防和治疗。低级别间质肉瘤可能对芳香化酶抑制剂或孕激素（如醋酸甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮）敏感。促性腺激素释放激素类似物也是选项。随机对照试验已经表明，孕激素能有效治疗潮热。没有关于在非激素依赖性肿瘤中使用绝经期激素治疗的数据。此外，没有关于绝经期激素疗法在不确定恶性潜能平滑肌肿瘤中应用的研究。

建议小结

子宫肉瘤可能是激素依赖性的，因此，应测试雌激素和孕激素受体，以指导决定是否使用绝经期激素治疗或非激素策略。没有临床试验数据可用于指导类固醇受体阴性肿瘤或具有不确定恶性潜能平滑肌肿瘤妇女的实践。

卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌

卵巢癌的三种主要类型是上皮性，占病例的90%，生殖细胞（3%）和性索间质（2%）。由于输卵管癌、原发性腹膜癌和上皮性卵巢癌无法区分，并且具有相同的基因组特征，因此，三者一并考虑。

上皮性癌、输卵管癌和腹膜癌

尽管这些癌症通常发生在绝经之后，但也影响到相当数量的绝经前妇女。上皮癌分为五种组织学类型：高级别浆液性癌、低级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌。不同的组织类型现在认为是不同的疾病。尽管浆液性肿瘤多为高等级，其特征是双侧卵巢受累、行为具有侵袭性、晚期诊断和存活率低，但其他亚型往往只影响一侧卵巢。据认为，浆液性肿瘤起源于输卵管的上皮细胞，作为镜下的初步病变，随后迁移到卵巢和/或腹膜。然而，子宫内膜样和透明细胞肿瘤被认为是起源于子宫内膜，黏液性肿瘤却是在卵巢或输卵管腹膜交界处。卵巢癌的危险因素之一是以往使用绝经期激素治疗，但其相关性似乎仅限于浆液性和子宫内膜样组织学类型。

两项随机试验以及前瞻性和回顾性队列和病例对照研究表明，绝经期激素治疗对已经接受卵巢癌治疗的妇女的生存没有不利影响。研究采用了各种方案：雌激素单独或与孕激素或雄激素联合。Guidozzi和Daponte的随机试验，其中130名患有浸润性上皮性卵巢癌的妇女随访了48个月，结合型雌激素连续口服。没有区分亚型。作者报告，绝经期激素治疗和对照组的总体生存率中位数分别为44个月（95%CI、10至112个月）和34个月（95%CI，8至111个月）。两组之间无病间隔（p=0.785）和总体生存率（p=0.354），无显著性统计学差异。Eeles等人研究了150名绝经前和绝经后妇女，她们是在9个月或不到9个月前被诊断患有上皮性卵巢癌（任何FIGO分期）。随机接受5年绝经期激素治疗或不治疗。对具体患者选择绝经期激素治疗是务实的，并根据顾问医生偏好来确定，其指南建议绝经前妇女接受比绝经前/绝经后妇女更高的剂量。存活病人的中位随访时间为19.1年：在绝经期激素治疗组中，整体和无复发存活率高于对照组。

利用马尼托巴省癌症登记和药物计划信息网，对357名妇女进行的回顾性队列研究发现，使用绝经期激素疗法（n=94）治疗的非浆液性上皮卵巢癌与危害无关，而且未降低总体或无疾病生存。研究发现，在55岁以下的绝经期激素治疗使用者中，无病生存时间更长，但这一年龄组的总体生存率却没有统计学差异。在55岁或以上的妇女中，发现绝经期激素疗法的使用与整体生存率或无疾病生存之间没有任何关联。

至于可能对雌激素敏感的子宫内膜样卵巢癌，绝经期激素治疗似乎没有副作用。然而，尽管绝经期激素治疗在早期疾病中似乎是安全的，但在患较晚期癌症的妇女中，情况可能并非如此，她们通常在手术后有残留的、潜在的激素反应性疾病。由于没有明确的证据表明芳香化酶抑制剂在治疗透明细胞和黏液性癌方面有益，雌激素替代是肿瘤复发风险较低患者的合理选择，但开启此类治疗应是个体化的。鉴于在卵巢或腹膜II至IV级低级别浆液性癌妇女中，初次肿瘤细胞减灭手术和含铂化疗后，使用来曲唑、阿那曲唑、他莫西芬和醋酸亮丙瑞林等绝经期激素治疗有所获益，目前不推荐在这些类型的晚期疾病中采用雌激素疗法。缺乏指导高级别浆液性癌实践的证据。

交界恶性肿瘤或低度恶性潜能肿瘤最常影响年轻妇女。组织类型包括浆液性、黏膜、子宫内膜样、透明细胞和移行细胞（或布伦纳）肿瘤。五年生存率大于98%。缺乏关于使用绝经期激素治疗的数据，但认为完全切除疾病的妇女（即没有浸润性种植）并非没有道理。与往常一样，绝经期激素治疗对因癌症治疗而过早绝经妇女的获益需要与风险相平衡。

BRCA1和BRCA2基因突变与浸润性上皮型卵巢癌的风险增加有关。因此，建议行降低风险的输卵管卵巢切除术。然而，这将导致早期/过早绝经。预防性卵巢切除术后绝经期激素治疗的数据很少，但短期使用似乎是安全的。

卵巢生殖细胞肿瘤通常影响10至30岁的女孩和年轻妇女。在大多数情况下，保留生育的分期手术后，含铂联合化疗，这可能导致卵巢衰竭。预后良好，5年生存率超过85%。目前没有证据表明这些年轻女性不应该接受绝经期激素治疗。

颗粒细胞肿瘤是最常见的卵巢性索间质肿瘤。分泌类固醇激素，通常表现出高雌激素症状，因为分泌雌激素以及其他激素。病程可能缓慢，在初次诊断后可长达20年才复发。普遍认为，不该使用雌激素，因为这些肿瘤是雌激素依赖性的。激素复发疗法包括芳香化酶抑制剂、亮丙瑞林和他莫西芬。然而，没有研究已经证明绝经期激素疗法的有害影响。

建议小结

绝经期激素治疗，无论是全身性还是局部的，似乎与伤害无关，并且似乎没有降低非浆液性上皮卵巢癌和生殖细胞肿瘤妇女的整体或无疾病生存率，尽管证据有限。所用方案（雌激素或雌激素与孕激素结合）将取决于是否已经接受子宫切除术。治疗时间取决于年龄。由于其激素依赖性，在患有浆液性和颗粒细胞肿瘤的妇女中，全身和局部绝经期激素治疗都需要谨慎。

宫颈癌、阴道癌和阴道癌

鉴于这些癌症无一被认为是激素依赖性，没有证据表明使用全身或局部绝经期激素治疗有禁忌。然而，在宫颈腺癌中雌激素受体常（39%）有表达，即使其表达与临床病理参数无关，也不影响整体和无疾病生存。在有限的研究中，宫颈鳞状细胞癌治疗后使用绝经期激素治疗，其复发率或生存率没有显著差异。宫颈癌在接受放射治疗、而不是子宫切除术的妇女，应使用拮抗性的雌激素治疗（opposed estrogen therapy），以防止刺激残留子宫内膜。

关于以往使用绝经期激素疗法患者，一项病例对照研究发现，外源性雌激素，特别是无拮抗雌激素，增加腺癌的风险，而不是鳞状细胞癌。这项研究涉及124名患有腺癌的妇女，139名患有鳞状细胞癌的妇女，以及307例与年龄、种族和居住地相匹配的健康社区对照。只有13名患有腺癌（10.5%）妇女，7名患有鳞状癌（5%），20名对照组（6.5%）曾使用非避孕药性激素；大多数是短期使用。曾经常用与腺癌发生（OR 2.1，95% CI 0.95 至 4.6）相关，但不是鳞癌（OR 0.85，95% CI 0.34 至 2.1）。无拮抗雌激素与腺癌有正相关（OR 2.7，95% CI 1.1 至 6.8）。然而，妇女健康倡议研究作者的结论认为，关于宫颈癌的随机试验数据过于有限，与服用安慰剂的8102名妇女相比较，无法表明就宫颈癌的发病率而言，8506名使用雌激素加孕激素疗法妇女与之有任何关联。

随着20世纪50年代至60年代宫内暴露己烯雌酚妇女正在老去，这一群体中绝经期激素治疗的安全问题变得越来越重要。己烯雌酚与阴道和宫颈透明细胞癌的风险增加有关。目前没有关于这些妇女使用全身或局部雌激素的安全性数据。

建议小结

绝经期激素治疗不是禁忌的，治疗方案（无拮抗或拮抗雌激素）取决于是否已经接受了子宫切除术。

结论

妇科癌症治疗之后，绝经期症状管理以及骨质疏松症的预防和治疗需要采取个体化方法。应考虑年龄、肿瘤类型、分期，以及伴随的治疗手段和有无其他疾病。最好由多学科的健康团队和联合的卫生专业人员实施。令人关切的是，数据匮乏。因此，有必要进行随机试验，以及对登记数据进行分析，以便为实践提供更加强有力的证据基础。

译者简历

李志刚

主任医师 临床医学博士

广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科

中华医学会妇科肿瘤学分会委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会妇科肿瘤学组副组长、广东省抗癌协会妇产科分会常委、广东省医师协会妇产科分会常委、广东省健康管理学会妇产科分会副主任委员。

1990年毕业于暨南大学医学院，获医学学士学位。1996年毕业于中山大学肿瘤防治中心，获肿瘤学硕士学位；2000年中国医学科学院北京协和医院妇产科，获临床医学博士学位。

文献：Int J Gynecol Cancer ，February 25, 2020在线发表。Joint statement， European Menopause and Andropause Society (EMAS) and International Gynecologic Cancer Society (IGCS) position statement on managing the menopause after gynecological cancer: focus on menopausal symptoms and osteoporosis.Margaret Rees,etal.doi: 10.1136/ijgc-2020-001217

推荐阅读：

欢迎各位医生在评论区踊跃留言！

合作投稿请联系邮箱[e-mail]

中国妇产科网客服助手电话：

13311480284